HER2 ātras internalizācijas un novirzītas cilvēku tirdzniecības molekulārais mehānisms, ko izraisa anti-HER2 biparatopiskais antiviela
HER2 (cilvēka epidermas attīstības problēmas 2. receptora), ErbB2 receptoru tirozīna kināzes, pastiprināšanās un pārmērīga ekspresija ir saistīta ar lielāko daļu cilvēku vēža un metastāžu. Ir ziņots, ka bispecifiska četrvērtīga anti-HER2 antiviela (anti-HER2-Bs), kas koncentrējas uz diviem HER2 nepilējošiem epitopiem IV zonā (trastuzumabs) un II zonā (39S), izraisa ātru HER2 internalizāciju un videi draudzīgu degradāciju. receptori.
Šajā pētījumā mēs izpētījām šīs antivielu izraisītās ātrās HER2 internalizācijas un intracelulārās tirdzniecības molekulāro mehānismu. Izmantojot kvantitatīvo fluorescējošo attēlveidošanu, mēs pretstatām anti-HER2-B un tā vecāku roku antivielu internalizācijas kinētikai atsevišķi vai maisījumos un daudzos internalizāciju veicinošos apstākļos. Rezultāti parādīja, ka ātrai anti-HER2-B internalizācijai izšķiroša nozīme bija vienlaicīgai katra epitopa iesaistei.
Anti-HER2-B un vecāku roku antivielu mobilā uzņemšana notika no klatrīna atkarīgas endocitozes veidā; tomēr antivielas šūnās satur pilnīgi atšķirīgus cilvēku tirdzniecības ceļus. Trastuzumabs 2 stundu laikā disociējās no HER2, ļaujot receptoriem atkārtoti pārstrādāt, savukārt anti-HER2-B palika saistīti ar receptoru visā endocītiskajā ceļā, pārdodot receptoru ubikvitināciju, tirdzniecību ar lizosomām un videi draudzīgu noārdīšanos.
Atbilstoši HER2 novirzīšanai uz degradāciju, anti-HER2-B ievērojami samazināja HER2 izdalīšanos un mainīja tā eksosomālo eksportu. Kopā šie rezultāti ļauj labāk izprast anti-Her2-B kustības mehānismu un var sniegt informāciju par racionālu anti-HER2 terapijas dizainu papildus dažādām bispecifiskām molekulām.
Cilvēkiem ar receptoru saistošās domēna specifiskās neitralizējošās monoklonālās antivielas pretstatā SARS-CoV un SARS-CoV-2
Ārkārtējā akūtā elpošanas sindroma (SARS) un 2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) uzliesmojumi, ko izraisīja attiecīgi SARS-CoV un SARS-CoV-2, ir ārkārtīgi apdraudējuši pasaules sabiedrības labklājību un ekonomisko sistēmu. Šo vīrusu slimību terapija un profilakse ir cilvēka neitralizējošo monoklonālo antivielu (NMAbs) analīze un augšana.
Zinātnieki ir skrīnējuši neitralizējošās antivielas, kā antigēnu izmantojot vīrusa receptoru saistošo zonu (RBD), norādot, ka RBD ir iekļauti vairāki konformācijas neitralizējoši epitopi, kas ir galvenie strukturālie domēni neitralizējošo antivielu un T-šūnu imūnreakciju inducēšanai. Šajā novērtējumā ir apkopota RBD un RBD specifisko NMAb konstrukcija un veiktspēja, pretstatā SARS-CoV un SARS-CoV-2 pašlaik zem izaugsmes.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Equine Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Equine Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Fish Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Fish Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Human Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Human Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Porcine Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Porcine Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Rabbit Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Rabbit Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Monkey Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Monkey Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Guinea pig Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Guinea pig Interleukin 8 (IL8) in samples from serum, plasma, tissue homogenates, cell lysates, cell culture supernates or other biological fluids.
Description: A Mouse monoclonal antibody against Chicken Interleukin 8 (IL8). This antibody is labeled with APC-Cy7.
×
MET un RON receptoru tirozīna kināzes kolorektālajā adenokarcinomā: molekulāras iespējas kā zāļu mērķi un antivielu un zāļu konjugāti ārstēšanai
Augstākā kolorektālā adenokarcinoma (CRAC), ko raksturo atšķirīgs histopatoloģisks izskats, tālu orgānu metastāzes, iegūta ķīmijrezistence un audzēja ģenētiskais stublājs, ir daudz neviendabīgu vēžu ar atšķirīgiem ģenētiskiem parakstiem un ļaundabīgiem fenotipiem. CRAC terapija onkologiem ir biedējoša darbība.
Šobrīd cīņā pret šo letālo slimību ir izmantotas daudzas metodes kopā ar molekulāro koncentrēšanos uz terapeitisko monoklonālo antivielu, mazmolekulāro kināzes inhibitoru un imūnregulācijas kontrolpunkta līdzekli. Tomēr šīs terapeitiskās metodes un pieejas gūst tikai ierobežotus panākumus. Tādējādi farmaceitiski vēlas atrast jaunus mērķus un izstrādāt jaunus CRAC līdzekļa terapijas līdzekļus. MET un RON receptoru tirozīna kināzes ir iesaistītas CRAC patoģenēzē.
Zinātniskie pētījumi ir atklājuši, ka novirzīta MET un / vai RON ekspresija un signalizācija ir būtiska, regulējot CRAC attīstību un ļaundabīgos fenotipus. Paaugstinātai MET un / vai RON izteiksmei ir arī CRAC attīstības un skartās personas izdzīvošanas prognozes vērtība.
Šīs iespējas piedāvā loģisko pamatu koncentrēties uz TER un RON zinātniskai CRAC iejaukšanai. Pašlaik, izmantojot mazmolekulārās kināzes inhibitorus, koncentrējoties uz MET CRAC terapijai, ir panākts būtisks progress, saņemot vairākus apstiprinājumus zinātniskai lietošanai.
Neskatoties uz to, uz antivielām balstītie bioterapeitiskie līdzekļi, lai arī zinātniski pētījumi veikti vairāk nekā astoņus gadus, ir guvuši nelielu progresu vai nav devuši nekādu progresu. Šajā novērtējumā mēs koncentrējamies uz MET un / vai RON nozīmi CRAC audzēja veidošanā un anti-MET, anti-RON un MET un RON-dual augšanu, koncentrējoties uz antivielu un zāļu konjugātiem zinātniskai lietderībai. Katra preklīniskā un zinātniskā pētījuma secinājumi agrāk vai vēlāk atklāj šī jaunā veida bioterapeitisko līdzekļu potenciālu CRAC ārstēšanai.
Seruma anti-Neu5Gc antivielu afinitātes attīrīšana atklāja paaugstinātu diapazonu un neobjektīvus masīvu repertuāra modeļus cilvēkiem, kuriem palielinājās Neu5Gc diapazons, bez antivielu afinitātes palielināšanās. Turklāt augsta gaļas svara samazināšanas plānā antivielu daudzveidības modeļi uz glikāna mikroelementiem mainījās ar Neu5Gcα3 saistīto glikānu virzienā, paaugstinot α3 / α6-glikānu attiecību.
Secinājumi: Mēs atklājām pārredzamu hipersaiti starp grādiem un seruma anti-Neu5Gc IgG un Neu5Gc patēriņu no rozā gaļas un piena produktiem. Šīs precīzās racionālās metodikas ļāva izstrādāt Gcemicindeksu, lai vienkāršotu Neu5Gc novērtēšanu ēdienreizēs, kas, bez šaubām, būtu pielāgots uztura ieteikumiem, lai samazinātu lielāko daļu vēža risku.
Antivielu reakcija uz suņu parvovīrusa vakcināciju suņiem ar hiperadrenokortikismu, kas tiek ārstēta ar Trilostane
Nav zināms, kā suņi ar hiperadrenokortikismu (HAC) reaģē uz vakcināciju. Šajā pētījumā tika izmērītas antivielas pretstatā suņu parvovīrusam (CPV) suņiem ar HAC, kas ar trilostānu apstrādāts agrāk un pēc CPV vakcinācijas, un atšķirībā no imūnās atbildes reakcijas uz veselīgu suņu reakciju.
Vienpadsmit ilkņi ar HAC un pilnvērtīgi vecumam atbilstoši suņi (n = 31) ieguva modificētu dzīvo CPV vakcīnu. Antivielas ir izlemtas 0., 7. un 28. dienā ar hemaglutinācijas inhibīciju. Lai saskaņotu suņu imūnreakciju ar HAC un pilnvērtīgiem ilkņiem, tika izmantots vienveidīgais novērtējums.
Pirmsvakcinācijas antivielas (≥10) ir atklātas 100% suņu ar HAC (11/11; 95% TI: 70,0-100) un 93,5% pilnvērtīgu suņu (29/31; 95% TI: 78,3- 99.2). Suņiem ar HAC netika novērota ≥Four reizes lielāka antivielu titra palielināšanās, turpretī 22,6% pilnvērtīgu ilkņu gadījumā ≥Four reizes titra palielināšanās tika novērota (7/31; 95% TI: 11,1-40,1).
Maigi ar vakcīnu saistīti antagonistiski gadījumi (VAAE) ir konstatēti 54,5% suņu ar HAC (6/11; 95% TI: 28,0-78,8) un 29,0% pilnvērtīgu ilkņu (9/31; 95% TI: 15,9) -46,8). Nebija būtiskas atšķirības pirmsvakcinācijas antivielu klātbūtnē (p = 1.000), atbildes reakcija uz vakcināciju (p = 0.161), kā arī VAAE izplatības ziņā (p = 0.158). Imūnsistēmas suņu darbība ar HAC, kas apstrādāta ar trilostānu, šķiet līdzīga veselīgu ilkņu darbībai.
Linkeru izstrāde un validācija vietņu specifiskai antivielu-narkotiku konjugātu sagatavošanai, kas satur vairākas zāļu kopijas vienā cisteīna konjugācijas vietnē
Pirmās paaudzes cisteīna bāzes specifisko antivielu un zāļu konjugāti (ADC) ir ierobežoti līdz 1 narkotikai uz vienu cisteīnu. Neskatoties uz to, noteiktiem mērķiem nepieciešama pārmērīga zāļu un antivielu attiecība (DAR), kas atbilst zemas jaudas kravām. Palielinātu zāļu slodzi var panākt, izmantojot klasiskās cisteīna konjugācijas stratēģijas, tomēr tās noved pie neviendabīguma, neoptimālas efektivitātes un farmakokinētikas.
Šeit mēs aprakstām to heterobifunkcionālo saišu dizainu, sintēzi un apstiprināšanu, kuras var izmantot ADC ar divu, trīs un Four DAR sagatavošanai, katrai vietnei raksturīgā metodē vienā cisteīna konjugācijas vietnē, kas noved pie vietnei specifiskiem ADC ar DAR 4, seši un astoņi. Izstrādātie saites satur sulfhidrilam raksturīgu jodoacetilreaktīvu grupu un vairākas cikliskas diēna daļas, kas, izmantojot Dīla-Aldera reakciju, varētu efektīvi reaģēt ar lietderīgo slodzi ar maleimīdu nesošajām kravām.
Kā idejas pierādījumu mēs sintezējām vietnei specifiskus DAR 4, sešus un astoņus ADC, kas satur tubulizīnu (AZ13601508), izmantojot inženierijas antivielas ar cisteīnu, kas ievietots aiz 239. vietas antivielu CH2 zonā.
Mēs novērtējām un atšķirībā no tā ADC in vitro citotoksicitāti, kas iegūta, izmantojot šeit aprakstīto vietnei specifisko platformu, ar ADC, kas gatavi izmantot klasisko cisteīna konjugāciju. Mūsu zināšanas apstiprināja jaunu konjugācijas platformu, kuras pamatā ir cisteīns, vietnei specifisku ADC sagatavošanai ar pārmērīgu zāļu slodzi terapeitiskos nolūkos.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Human Protectin (CD59) in samples from serum, plasma, cell lysates or other biological fluids.
Description: A sandwich quantitative ELISA assay kit for detection of Human Protectin (CD59) in samples from serum, plasma, cell lysates or other biological fluids.
